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Últimos avances en glioma

Este trabajo, realizado para la Universidad Autónoma de Madrid por una servidora y NSA (lo dejamos así para no desvelar nombres XD) para la asignatura de genética. Se trata de una breve aproximación hacia la naturaleza del cáncer y más concrétamente del glíoma. Para ello, nos hemos basado en el artículo original : 

Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.

Cuyo resumen y leve aproximación se tratan al final del trabajo. Si alguien encuentra algún error en el mismo, se ruega una explicación pues esta aproximación  se ha hecho de cero con la única intención de una aproximación al análisis científico. Gracias

1.-INTRODUCCIÓN

El glioma es el más común de los cánceres de cerebro. Se genera debido a una neoplasia que se produce en las células de la glía del cerebro o de la médula espinal. Entendemos por neoplasia una proliferación anormal de células de un tejido u órgano que desemboca en la formación de un neoplasma (masa anormal de tejido). El glioma recibe tal nombre debido a que surge en las células gliales.

2.-LAS CELULAS GLIALES

Las células de la glía o neuroglía son aquellas células no excitables que rodean a las neuronas. Fueron descritas por Rudolf Virchow en 1846 aunque en principio pensó que su función principal era de sostén y unión de las neuronas entre sí. Sin embargo, su abundancia sugiere que además son importantes para el funcionamiento del sistema nervioso (1).

A continuación realizaremos una breve descripción de las distintas células que se pueden ver involucradas en el desarrollo del glioma y su función en el sistema nervioso. Podemos distinguir las células de la macroglía, microglía y células ependimarias (2)(3)(4)(5):

Macroglía

Tiene origen en las células neuroepiteliales del ectoblasto que se diferencian en neuroblastos (células que darán lugar a las neuronas) o glioblastos (células que darán lugar la macroglía). La macroglía se desarrolla cuando los glioblastos migran hacia la zona intermedia y marginal de la médula espinal donde se transforman en astroblastos y oligodendroblastos que formarán, posteriormente, astrocitos y oligodendrocitos (6):

-Astrocitos:

Son las células gliales más numerosas y cuentan con un cuerpo celular pequeño y numerosas prolongaciones. Podemos distinguir dos tipos de astrocitos aunque hay autores que defienden que son las mismas células comportándose de manera diferente en diferentes ambientes (5):

• Protoplasmáticos: se encuentran en la sustancia gris y tienen prolongaciones cortas e irregulares con muchas ramificaciones.
•  Fibrosos: se sitúan en la sustancia blanca. Tienen prolongaciones largas, delgadas, lisas y poco ramificadas que cuentan con gran cantidad de fibrillas.

Las funciones de los astrocitos son diversas pero se encargan, fundamentalmente, de aspectos básicos para el mantenimiento de la función neuronal, es decir, forman una red de sostén (en el embrión funcionan como un andamio para la migración de las neuronas embrionarias) y constituyen, junto con las células endoteliales, la barrera hematoencefálica. Por ello actúan como canal entre el vaso sanguíneo y la neurona.

Además de eso, se encargan del mantenimiento del medio extracelular mediante la eliminación de desechos, la fagocitosis de neuronas muertas, mantenimiento del pH y equilibrio iónico extracelular. Por otra parte liberan factores de crecimiento nervioso que dan lugar a la regeneración de las conexiones neuronales cuando ha habido algún accidente.

-Oligodendrocitos:

Se encuentran tanto en la sustancia blanca como en la gris de la médula espinal. Tienen cuerpos citoplasmáticos densos y pequeños y pocas prolongaciones con ramificaciones escasas.

Su función más importante es la formación de la vaina de mielina y aislamiento del axón de las neuronas del Sistema Nervioso Central. Sin embargo, la mielina de los nervios periféricos es producto de las células de Schwann. La diferencia evidente entre ambas células es que un oligodendrocito puede envolver varios axones mientras que las células de Schwann sólo pueden envolver uno.

Microglía:

Son las células gliales más pequeñas que cuentan con prolongaciones cortas y abundantes espinas y un cuerpo citoplasmático de oval a triangular. Derivan de las células mesenquimales que rodean al sistemas nervioso central y entran en la médula espinal junto con los vasos sanguíneos en desarrollo (6).

Su función más importante es la inmunocompetencia dado que desempeñan la función de macrófagos del Sistema Nervioso Central. Se encargan de eliminar las células muertas, los detritos celulares y mantener la homeostasis del tejido mediante la detección de microrroturas de la barrera hematoencefálica.

Células ependimarias:

Tienen forma desde cúbica a cilíndrica con abundantes mitocondrias y haces de filamentos intermedios. Se desarrollan a partir de los neuroblastos y se encargan de revestir los ventrículos del encéfalo y del conducto ependimario de la médula espinal que contienen el líquido cefalorraquídeo y, debido a los cilios que presentan estas células en la parte apical, tienen mucha importancia en su dinámica.

Los tanicitos son unas células ependimarias especializadas con prolongaciones que conectan en el hipotálamo con vasos sanguíneos y células neurosecretoras. Se postula que transportan líquido cefalorraquídeo hasta estas células (5)

3.-EL GLIOMA

Para entender el glioma es necesario tener claro ciertos conceptos sobre el cáncer en general.

3.1. Breve introducción sobre el cáncer.

El cáncer es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizado por la presencia de células que no responden a los controles de la división.

Una célula normal recibe señales estimuladoras e inhibidoras y su crecimiento y división son regulados por un equilibrio delicado entre estas dos fuerzas contrarias. En una célula cancerosa, una o más de las señales está alterada, lo que determina que las células proliferen a una velocidad anormalmente alta. A medida que pierden su respuesta a los controles normales, las células cancerosas pierden gradualmente su forma regular y sus límites, formando una masa bien definida de células anormales, es decir, un tumor. Si las células del tumor permanecen localizadas, se dice que el tumor es benigno; si las células invaden otros tejidos se dice que el tumor es maligno. Las células que viajan a otros sitios del cuerpo, donde establecen tumores secundarios, han establecido metástasis. Hay muchos pasos y mutaciones genéticas que convierten un tumor benigno en un tumor maligno.

3.2. El Cáncer como enfermedad genética

A diferencia de otras enfermedades genéticas:

-El cáncer no suele surgir como consecuencia de una única mutación, sino de la acumulación de muchas mutaciones. Las mutaciones que conducen al cáncer afectan a múltiples funciones celulares: reparación del DNA, la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y los contactos célula-célula.

-El cáncer es causado por mutaciones que se producen predominantemente en las células somáticas. Aunque la predisposición al cáncer puede ser hereditaria la inmensa mayoría de los canceres humanos son esporádicos, pero una pequeña fracción (entre el 1-2 %) tienen un componente familiar o hereditario (8). La mayoría de los genes de susceptibilidad al cáncer, aunque se transmiten de forma mendeliana, no son suficientes por si mismos para estimular el desarrollo del cáncer. Es necesario que se produzca al menos otra mutación somática en la otra copia del gen para que la célula empiece el camino de la tumorogénesis. El fenómeno de mutación tumoral del segundo alelo, el silvestre, se denomina pérdida de heterocigosidad. Además es necesario que se produzcan mutaciones en otros genes para que se exprese completamente el fenotipo canceroso (7).

Años atrás se han propuesto diversas teorías para explicar el cáncer, pero en la actualidad se sabe que la mayoría de los cánceres, si no todos, surgen por defectos en el DNA.Las primeras observaciones sugirieron que el cáncer puede ser resultado de un daño genético. Primero se determinó que muchos agentes que causan mutaciones también pueden producir cáncer. Segundo, algunos cánceres se asocian en forma constante con determinadas anomalías cromosómicas. Tercero, algunos tipos específicos de canceres tienden a presentarse de forma familiar.Aunque estas observaciones indicaban que los genes tenían alguna importancia en el cáncer, la teoría del cáncer como enfermedad genética tenía varios problemas importantes relacionados con la herencia.

En 1971 Alfred Knudson propuso un modelo para explicar la base genética del cáncer. Su hipótesis sugiere que el cáncer es resultado de un proceso de varios pasos, que requiere varias mutaciones. Si una o más de las mutaciones requeridas es heredada, se requieren menos mutaciones adicionales para producir el cáncer y éste tenderá a presentarse en forma familiar. La idea de que el cáncer es resultado de mutaciones múltiples es cierta en la mayoría de los cánceres.

La teoría genética de Knudson para el cáncer se ha confirmado por la identificación de genes que, cuando mutan, producen cáncer. En la actualidad se sabe que el cáncer es sobre todo una enfermedad genética, aunque pocos cánceres realmente se heredan. La mayoría de los tumores surge de mutaciones somáticas que se acumulan durante nuestra vida sea por mutación espontánea o en respuesta a mutágenos presentes en el medio ambiente (8). La observación de que a menudo los cánceres se desarrollan en pasos sucesivos, de células ligeramente aberrantes a células cada vez más tumorigénicas y malignas, apoya la naturaleza en múltiples pasos del desarrollo del cáncer (7).

Las diferencias en la incidencia de cánceres específicos en el mundo sugiere el papel de los factores medioambientales en el cáncer.

Todas las células cancerosas en los tumores son clones, lo que significa que se han originado de una célula ancestral común que había acumulado numerosas mutaciones. El cáncer empieza cuando una sola célula sufre mutación que determina que la célula se divida a una velocidad anormalmente rápida. La célula prolifera y da lugar a un clon de células, cada una de las cuales posee la misma mutación. Después se da un proceso denominado evolución clonal en el que las células tumorales adquieren más mutaciones que les permiten tornarse cada vez más agresivas en sus propiedades proliferativas.

3.3. Cambios genéticos que contribuyen al desarrollo del cáncer

Las señales que regulan la división celular son de dos tipos básicos: moléculas que estimulan la división celular y moléculas que la inhiben. En las células normales estos mecanismos de control actúan al mismo tiempo para que la división celular tenga lugar a la velocidad apropiada. Pueden surgir mutaciones en cualquiera de los dos tipos de señales.

Hay varias vías que conducen al cáncer:

-Un gen estimulador de la división puede hiperactivarse o hacerlo en momentos inadecuados. Las mutaciones en los genes estimuladores son dominantes porque una mutación en una sola copia del gen es a menudo suficiente para producir un efecto estimulador. Los genes estimuladores dominantes que causan cáncer se denominan ONCOGENES Ej: erb o src. Se denomina protooncogen a aquellos genes que producen factores que estimulan la división en una célula normal, cuando mutan, se transforman en oncogenes que contribuyen al desarrollo del cáncer.

-La división celular también puede verse estimulada cuando los genes inhibidores se inactivan. Los genes inhibidores mutados tienen efectos recesivos porque ambas copias deben mutar para eliminar toda la inhibición. Los genes inhibidores se denominan GENES SUPRESORES DE TUMORES. Ej: p53 o RB.

-Aunque los oncogenes o los genes supresores de tumores mutados son necesarios para producir cáncer, las mutaciones en los GENES DE REPARACION DEL DNA pueden aumentar la probabilidad de adquirir mutaciones en estos genes ya que la velocidad con la que surgen las mutaciones en una célula esta controlada por: la tasa con la que los errores se producen durante y después de la replicación y la eficiencia con que se corrigen estos errores.

-INESTABILIDAD GENOMICA, CAMBIOS EN EL NUMERO Y LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS. Algunos investigadores piensan que el cáncer se inicia cuando ocurren cambios genéticos que determinan que el genoma se vuelva inestable, generando anomalías cromosómicas que luego alteran la expresión de oncogenes y genes supresores de tumores (8).

El alto nivel de inestabilidad genómica observado en las células cancerosas se conoce como fenotipo mutador. La inestabilidad genómica en las células cancerosas se manifiesta como translocaciones, aneuploidías (cromosomas supernumerarios o faltantes), pérdidas cromosómicas, amplificación del DNA y deleciones cromosómicas (7).

Por ejemplo:

• Se pueden producir rupturas de cromosomas asociadas con una reorganización cromosómica dentro de los protooncogenes o los genes supresores de tumores, lo que interrumpe su función normal y contribuye a la tumorogénesis.
• También la aneuploidía es frecuente en células cancerosas y a veces contribuye a la patogenia del cáncer al alterar la dosificación de oncogenes y genes supresores de tumores.

-GENES QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR. A menudo funcionan como protooncogenes o genes supresores de tumores. El ciclo celular es regulado por ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas. Los genes que codifican las ciclinas y los factores que inhiben o estimulan la formación de CDK activadas a menudo son oncogenes y genes supresores de tumores respectivamente. Su mutación por tanto está asociada con ciertos cánceres (8). Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y ciclan de manera continuada (7).

-SECUENCIAS QUE REGULAN LA TELOMERASA. Los telómeros son secuencias cortas repetidas en los extremos de los cromosomas eucariontes. Con cada división celular los telómeros se acortan, por lo que las células somáticas tienen un numero limitado de divisiones. La telomerasa es una enzima que replica los extremos cromosómicos conservando así los telómeros, pero esta enzima no se expresa en las células somáticas (normalmente solo se expresa durante el desarrollo embrionario y en las células germinales). Sin embargo, en muchas células tumorales las secuencias que regulan la expresión del gen de la telomerasa están mutadas, de forma que la enzima se expresa y la célula se torna inmortal.

-CAMBIOS EN LOS PATRONES DE METILACION. Se observan en muchas células cancerosas. Se da tanto la hipermetilación como la hipometilacion. En general la metilación se asocia con la represión de la expresión génica. Se considera que la hipermetilación contribuye al cáncer al silenciar la expresión de genes supresores de tumores. El modo en que la hipometilacion contribuye al cáncer esta menos claro.

El papel de la metilación en el cáncer es interesante ya que este cambio en el DNA es reversible y no es una mutación (PROCESOS EPIGENETICOS).

-GENES QUE PROMUEVEN LA VASCULARIZACION Y LA DISEMINACION DE TUMORES. El oxígeno y los nutrientes necesarios para la supervivencia y desarrollo del tumor son proporcionados por los vasos sanguíneos y el desarrollo de nuevos sanguíneos (angiogénesis) es importante para la progresión del tumor. La angiogénesis es estimulada por los factores de crecimiento y otras proteínas codificadas por genes cuya expresión es cuidadosamente regulada en la células normales. En las células tumorales los genes que codifican estas proteínas a menudo se sobreexpresan y los inhibidores de los factores estimuladores de la angiogénesis pueden inactivarse o expresarse menos de lo normal (8).

Estimados estos aspectos básicos, es posible adentrarse en los tumores del Sistema Nervioso Central.

3.4.-Clasificación

Los gliomas son clasificados por grado, por ubicación y por tipo de célula.

Por grado

• De bajo grado son gliomas bien diferenciados (no anaplásico); estos son benignos y auguran un mejor pronóstico para el paciente.
•  De alto grado son gliomas indiferenciados o anaplásicos; estos son malignos y tienen un peor pronóstico.

Por ubicación

Los gliomas se pueden clasificar en función de si están por encima o por debajo de una estructura meníngea llamada tentorio que delimita dos partes dentro de la cavidad craneana:

•  Supratentoriales o sobre el tentorio
• Infratentoriales o debajo del tentorio

Por tipo de célula

Se los clasifica en tres grupos de acuerdo a su hipotética línea de diferenciación, es decir si presentan las características de las células astrocíticas, oligodendrocíticas o ependimales. Se desconoce el origen celular de estos tumores, habiéndose postulado que podrían ocurrir en células progenitoras o bien en células que sufrieron procesos desdiferenciativos que luego adquieren rasgos similares a alguno de los tres tipos celulares antes mencionados.

Los principales tipos de gliomas son los siguientes:

•  Oligodendrogliomas - Oligodendrocitos.
• Astrocitomas - Astrocitos
• Ependimomas - Células ependimarias.

OLIGODENDROGLIOMAS

Los oligodendrogliomas tienen la característica de ser muy sensibles a tratamientos quimioterápicos, diferente a lo que se ha observado en tumores astrocíticos.

La alteración genética más común en los oligodendrogliomas es la deleción alélica de 1p y 19q; se ha demostrado que alrededor del 80% de los oligodendrogliomas de grado II presentan pérdida de heterocigosidad (LOH) combinada en 1p y 19 q, mientras que entre el 50% y el 70% de los de grado III presentan dicha alteración. No se sabe cuáles de los genes que se pierden al delecionarse estas regiones son importantes en el desarrollo del tumor, pero se sabe que la pérdida de 1p o la pérdida combinada de 1p y 19q tiene un gran poder predictivo de quimiosensibilidad.

Los oligodendrogliomas de grado II pueden mostrar, aunque en forma mucho menos frecuente, otras alteraciones como sobreexpresión de receptores de factores de crecimiento (EGFR, PDGFRa, PDGFRb) e inactivación del gen CDKN2A (que codifica para el supresor de tumores p16) por hipermetilación de la región promotora. La progresión al grado III se produce por acumulación de otras aberraciones genéticas, las más habituales son algunas vinculadas a inactivación de supresores de tumores como la deleción homocigótica del gen CDKN2A la pérdida de heterocigocidad en 10q, asociada a la pérdida de dos supresores de tumores: PTEN y DMBT1 y mutaciones en el gen p53, y otras a la hiperactivación de vías proliferativas, siendo la más común la amplificación del gen EGFR.

ASTROCITOMAS

Los astrocitomas son clasificados en 4 categorías: astrocitoma pilocítico (grado I), astrocitoma difuso (grado II), astrocitoma anaplásico (grado III) y glioblastoma multiforme (grado IV). Las alteraciones genómicas más frecuentes en astrocitomas son mutaciones en el gen p53 y en menor medida, pérdida de heterocigosidad en 19q y 10q, salvo en glioblastomas de novo que suelen presentar amplificación del gen EGFR, deleción homocigótica del gen CDKN2A (p16) y pérdida de heterocigosidad en 10q (9).

GLIOBLASTOMAS

Ha sido el primer tumor secuenciado por el proyecto Atlas Genómico del Cáncer. Los autores estudiaron no sólo la secuencia genómica de los tumores sino que también analizaron los patrones de expresión y de metilación del ADN en pacientes que ya habían recibido tratamiento y en otros antes de iniciar cualquier tipo de terapia (10).

El glioblastoma multiforme es el tumor más frecuente de los diferentes tipos de gliomas que existen y desafortunadamente el más maligno. Constituye alrededor del 50% de todos los gliomas así como el 25% de todos los tumores intracraneales. Puede desarrollarse a partir de un astrocitoma de bajo grado que va sufriendo transformación anaplásica e ir evolucionando hasta un glioblastoma secundario (GBM2); o directamente presentarse como un glioblastoma primario o de “novo” (GBM1). Si bien fenotípicamente son indistinguibles, presentan distintas alteraciones genéticas, por lo que se ha postulado que son dos entidades diferentes.

La frecuencia de las alteraciones genéticas que están presentes en GBM2 y GBM1 son diferentes así como la edad de los pacientes en la que se presentan. Mientras que los GBM1 suelen aparecer en edades más tardías, alrededor de los 60-70 años, los GBM2 suelen presentarse en edades más tempranas, 40-50 años. En la génesis del glioblastoma existen alteraciones moleculares a nivel degenes supresores de tumores (GST), oncogenes y genes reparadores de ADN. La figura 1 muestra la progresión de los gliomas en función de sus alteraciones moleculares, que son:

• Alteraciones de genes localizados en el cromosoma 10
• Alteraciones de la vía TP53/MDM2/P14arf
• Alteraciones de la vía p16ink4/RB1/CDK4
• Alteraciones en el gen EGFR
• Factores de crecimiento y angiogénicos sobreexpresados (11).

Figura1. Esquema de los diferentes mecanismos y alteraciones moleculares más frecuentes implicadas en la génesis de un glioblastoma. (11)

Por ultimo también se ha visto que las mutaciones heterocigotas del gen que codifica la isocitrato deshidrogenasa (IDH) ocurren con relativa frecuencia en los gliomas; sin embargo, su relevancia durante el desarrollo tumoral es desconocida (12).

3.5.-Metodología Actual y en Desarrollo

Todas las alteraciones genéticas descritas en la sección anterior han sido identificadas por distintos métodos moleculares: los basados en técnicas de hibridación de sondas marcadas como hibridación fluorescente in situ (FISH) e hibribidación genómica comparativa (CGH) y PCR.

Más allá de estas herramientas, desde principios de este siglo se vienen desarrollando nuevas metodologías que están comenzando a ser utilizadas en el estudio de tumores cerebrales. Posiblemente sean los chips de ADN “(DNA-microarrays)” los más promisorios. Esta tecnología permite adquirir datos de expresión de todo el genoma en un único paso. Variantes de esta tecnología, una de ellas denominada Chip-on-chip que permite analizar interacciones ADN-proteína y por lo tanto, la actividad de factores de transcripción y la remodelación de la cromatina. También es posible el análisis de polimorfismos de nucleótido único (SNPs), que permite determinar desequilibrios alélicos (pérdida o ganancia de regiones cromosómicas).

Otra área de gran desarrollo que está comenzando a aplicarse con fines diagnósticos es la espectroscopia de masa para realizar estudios transcriptómicos (11).

El tratamiento para gliomas cerebrales depende de la ubicación, el tipo de células y el grado de malignidad. A menudo, el tratamiento es un enfoque combinado, utilizando la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tumores de la médula espinal pueden tratarse con cirugía y radioterapia. El temozolomide es un fármaco quimioterapéutico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica de manera efectiva y está siendo utilizado en la terapia.

Recientemente se ha informado que en los glioblastomas con inactivación del gen MGMT por metilación de su promotor, la combinación de quimioterapia y radioterapia mejora la expectativa de vida de los pacientes. El producto del gen MGMT es una enzima que revierte el efecto de los agentes alquilantes (temozolamida, etc) usados clásicamente en quimioterapia y es por ello que su inactivación mejora la respuesta al tratamiento (9).

3.6.-Ultimos avances en el Glioma

En Genetic advances in glioma: susceptibility genes and Networks se hace una revisión sobre los avances en el estudio de los gliomas hasta 2010.

Los gliomas con origen astrocítico, oligodendrial y ependimial son, aproximadamente el 80% de los tumores primarios de cerebro (PBTs) malignos. Sin embargo, los PBTs no son muy abundantes en la población (5-9% de todos los cánceres) y la mayoría son diagnosticados en los EEUU. A pesar de ello, los PBTs son la principal causa de muerte por cáncer en niños, la segunda causa de muerte entre hombres de 20 a 39 años y la quinta causa de muerte entre mujeres de 20 a 39 relacionadas con cáncer.

Materiales y Métodos

En el artículo encontramos dos tipos de estudios: estudios de los genes candidatos y estudios de asociación del genoma en red (GWA) (13).

Cuando se caracteriza una región del cromosoma, se encuentran genes cuya función es desconocida. Si se caracteriza un gen relativo a un carácter (en nuestro caso, el glioma) en esa región, estas regiones de función desconocida se transforman en genes susceptibles de intervenir en el desarrollo de la enfermedad (14). En el caso de un locus conocido, se parte de conocimientos bioquímicos previos para considerar que su variación está implicada en los cambios en un determinado carácter. Estos cambios suelen atribuirse a variaciones alélicas de un mismo gen (15).

Estos estudios se denominan "Estudios de genes candidatos o susceptibles (Candidate gene-association studies)". Se llevan a cabo en poblaciones. Sin embargo, debido a que es un cáncer poco común, los estudios no suelen tener más de 500 individuos por lo que muchos descubrimientos, aunque son incluidos en The Genetic Association Database Online, no pueden ser confirmados. Por otra parte, este cáncer tiene una alta heterogeneidad por lo que es complicado su estudio.

Los estudios GWA examinan la variación genética a través del genoma humano y están diseñados para identificar asociaciones genéticas con rasgos observables. Permiten, por tanto, identificar pequeñas variaciones en el genoma que dan lugar a una enfermedad. Estos estudios comparan el DNA de dos poblaciones: una con enfermedad y otra sin ella. Se secuencian los DNAs de ambas poblaciones mediante chips de genes (genes-chips) y con técnicas bioinformáticas se analizan las variaciones de los DNAs de ambas poblaciones (especialmente SNPs). Si las variaciones en las poblaciones con la enfermedad son más frecuentes que la otra, se dice que las variaciones en determinadas regiones del genoma están asociadas con la enfermedad. Estos SNPs son usados como marcador de la región del genoma donde los posibles genes implicados en la enfermedad residen.

En el artículo se realiza un análisis de dos de estos estudios que genotipan 454476 SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) en un total de 1878 casos de glioma y 3670 controles (1434 de controles de Birth Cohort de 1958 , 2236 de Cancer Genetic Makers of Susceptibility de control materno), con validación en tres series independientes adicionales dando un total de 2545 casos y 2953 controles (13).

Para aunar los datos obtenidos de los dos estudios se utiliza una herramienta llamada Ingenuity Pathway Analysis Software que es muy útil para estudiar las relaciones epistáticas entre los estudios anteriormente descritos.

Revisión

Los estudios de genes candidatos o susceptibles están siempre en continua revisión en The Genetic Association Database Online. Se centran principalmente en cuatro vías: Reparación del DNA, control del Ciclo Celular, metabolismo e inflamación (incluyendo alergias e infecciones). De estos estudios se obtienen ocho loci susceptibles de desarrollar glioma que han sido asociados en, al menos, dos poblaciones controladas. Estos son:

• Genes de reparación de DNA: PRKDC (también conocido como XRCC7)G6721T, XRCC1 W399R, PARP1 A762V , MGMT F84L, ERCC1 A8092C, y ERCC2 Q751K
• Genes del ciclo celular: EGF +61 A/G
• Genes de inflamación IL13 R110G. Ciertos estudios apoyan que hay una relación inversa entre las alergias y el riesgo de glioma. IL13 realiza un papel protector frente al glioma

Tabla 1: Genes resultantes de los estudios de genes candidatos (13)

De estos ocho loci, seis pertenecen a la regulación de la reparación del DNA, cosa que sugiere que un fallo en la misma juega un papel importante en el desarrollo del glioma. Además, esto sugiere que la evaluación de polimorfismos en otros loci diferentes puede conducir a la identificación de nuevos sitios de riesgo.

En segundo lugar, en este artículo se examinan los resultados de dos estudios GWA de los que se obtienen cinco genes susceptibles al glioma (RTEL1, TERT, CCDC26, CDKN2A, CDKN2B y PHLDB1). Todos estos genes, salvo PHLDB1, están relacionados con la telomerasa de forma que variaciones en la misma propician la aparición de este tipo de cáncer.

La pérdida del telómero implica muchos problemas como errores en la segregación de la mitosis, mutaciones, anomalías genéticas e inestabilidad en el cromosoma. El gen RTEL1 (helicasa 1 de regulación de la elongación del telómero presente en DNA de ratones) es esencial para regular la longitud telomérica, mantener la estabilidad y suprimir dobles recombinantes. Por tanto, su pérdida, se asocia a un fallo de la telomerasa que provoca el acortamiento del telómero, translocaciones y roturas cromosómicas.

El gen TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa) es vital para el mantenimiento de los telómeros y la inmortalización celular dado que constituye la subunidad catalítica de la telomerasa. Por tanto, tiene un papel reconocido en el grado y diagnóstico del glioma.

Como proteínas reguladoras encontramos el CCDC26, CDKN2A y CDKN2B. CCDC26 es un ácido retinóico que regula la diferenciación y muerte celular. Activa la transcripción de la caspasa 8 que incrementa la apoptosis debido a que inhibe la telomerasa. Esta reacción constituye una respuesta a los estímulos del glioblastoma y el neuroblastoma (13).

CDKN2A es un supresor tumoral que codifica para las proteína p16 (INK4A), un inhibidor de kinasas dependientes de ciclina (CDK). Por otra parte, CDKN2A también activa la transcripción de p14(ARF1), que a su vez activa la de p53. Por tanto si aparece una mutación en CDKN2A, p53 no será activado correctamente y las células dañadas podrán continuar dividiéndose, cosa que dará lugar a problemas (16). Además, la regulación de p16/p14(ARF) es importante para la regulación de la radiación ionizante ya que es el único factor ambiental que induce a la generación de gliomas.

Como última proteína relacionada con la telomerasa tenemos CDKN2B que también es un inhibidor de CDKs que regulan el ciclo celular, en especial, la progresión de la fase G1.

Como los recientes estudios confirman, la telomerasa parece tener un papel importante, no sólo en el desarrollo del glioma si no en los cánceres en general. A pesar de ello, aun no se conoce muy bien su papel preciso en estos procesos por lo que se sigue estudiando.

En este estudio, también relaciona la proteína PHLDB1 con el desarrollo del glioma. Sin embargo, no hay una evidencia de este hecho pero, el gen que la codifica, 11q23.3, suele ser eliminado en el neuroblastoma

Debido a que el efecto de las variantes de riesgo para glioma de estos cinco genes tratados son mayores en la población que los estimados en los estudios GWA y a la heterogeneidad genética existente en los gliomas del mismo tipo histológico; se piensa que hay diversas vías y genes de la alteración genética dirigiendo la patogenogénesis de los gliomas .

Por lo tanto, el paso a seguir es realizar un estudio conjunto de los estudios GWA y los de genes susceptibles. Estos estudios se denomina analisis en redes (Network Analysis) y sirven para analizar como estos genes y SNPs trabajan en redes, factor clave para determinar su verdadero riesgo de desarrollo de glioma.

En este estudio observamos que de 14 genes, 12 (todos salvo RTEL1 y CCDC26) se conectan, directamente o indirectamente, con otros 9 genes candidatos (en amarillo) formando una red de 21 componentes. Todos estos genes intervienen en la replicación, recombinación, reparación del DNA, ciclo celular y muerte celular. En esta red (esquema 2) observamos que las relaciones directas están marcadas en rojo y las indirectas en línea discontinua azul.

Esquema 2: Redes biológicas establecidas entre los genes susceptibles de glioma (13)

Sin embargo, esta red tiene las limitaciones típicas de un estudio in silico (un estudio por ordenador) por lo que es posible que estas relaciones no sean las que existen realmente entre nuestro genes pero constituye un punto de apoyo donde realizar posteriores experimentos

4.- CONCLUSIONES

Como conclusión podemos decir que los estudios de genes candidatos encuentran en los genes de reparación del DNA la mayor susceptibilidad para desarrollar glioma; y, los estudios GWA en los genes implicados en el ciclo celular y relacionados con la telomerasa. Sin embargo, lo más probable es que el desarrollo del glioma implique la inactivación de los genes supresores tumorales (CDKN2A y CDKN2B), genes reparadores del DNA (PARP1, PRKDC y ERCC2) y la activación de oncogenes y protooncogenes ( EGF y ERBB2). Seguramente los cambios en estos genes de reparación, del ciclo celular y de la telomerasa, den lugar a información útil para orientar futuros estudios acerca de la epidemiología del glioma.

Se sabe muy poco acerca de cómo influyen los factores ambientales y de estilo de vida en el glioma. Por ello, se han comenzado los estudios GLIOGENE. En 2007 estuvieron orientados hacia el glioma familiar y, más recientemente, en 2010 estos estudios se orientaron hacia la investigación de las relaciones gen-gen y gen-medioambiente con más de 6000 pacientes con glioma y 6000 individuos control. Con esto se espera conocer mejor las características del glioma y, posteriormente, encontrar medios de tratamiento eficaces para dicha enfermedad (13).

BIBLIOGRAFIA

1.Fisiologia Animal. Richard W. Hill, Gordon A. Wyse, Margaret Anderson. Ed. Médica Panamericana, 2006. Capítulo 11.

2. Neuroanatomía clínica.Richard S. Snell. Ed. Médica Panamericana, 2001. Capítulo 2.

3. Neuroanatomía: texto y atlas en color. A. R. Crossman, David Neary. Elsevier Masson, 2007. Capítulo 2.

4. Neuroanatomía humana: aspectos funcionales y clínicos. José Manuel Icardo de la Escalera, José Luis Ojeda Sahagún. Masson, 2004. Capítulo 1.

5. Texto y atlas de Histología. Leslie P. Gartner, James L. Hiat, Jorge Orizaga S. McGraw-Hill Interamericana, 2002. Capítulo 9.

6. Histologia y Embriologia del Ser Humano: Bases Celulares Y Moleculares. Aldo Eynard, Mirta Valentich, Roberto Rovasio. Ed. Médica Panamericana, 2008.

7. Conceptos de genética. William S. Klug, Michael R. Cummings, Charlotte A. Spencer. Pearson, 2006. Capítulo 18.

8. Genética: un enfoque conceptual. Benjamin A. Pierce. Ed. Médica Panamericana, 2005. Capítulo 21.

9. Aspectos y aplicaciones de la biología molecular en tumores del sistema nervioso central. H o r a c i o M a r t i n e t t o. Arch. neurol. neuroc. neuropsiquiatr. 2008 15 (1) 17-24.

10. Gaceta Médica de México Vol 145 Número 1 2009

11. Biología molecular de los glioblastomas. C. Franco-Hernández; V. Martínez-Glez y J.A. Rey. Neurocirugía 2007; 18: 373-382.

12. Valor genómico de la isocitrato-deshidrogenasa (IDH1/2) en el origen y progresión de los gliomas (OncolGroup). Andrés Felipe Cardona, León Darío Ortiz, Ludovic Reveiz, Jorge Miguel Otero, Silvia Juliana Serrano, Hernán Carranza, Carlos Vargas, Carlos Castro, Diana Torres, Carmen Balaña. 2010. Acta Neurología Colombiana Vol. 26 No. 1 Marzo 2010

13. Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.

14. Genética. Anthony J.F. Griffiths. McGraw-Hill Interamericana, 2002. Capítulo 14.

15. Genética. Anthony J.F. Griffiths. McGraw Hill, 2008. Capítulo 18

16. Genetica: un enfoque conceptual. Benjamin A. Pierce. Ed. Médica Panamericana, 2010. Capítulo 23.

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Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.