The Last Universal Common Metabolism (I)

Trabajo basado en: How Did LUCA make a living?: Chemiosomosis of the origin of life

¿Qué es la vida? La vida, según la definición de la NASA, corresponde a un sistema químico autosuficiente, capaz de experimentar una evolución de tipo darwinista. El estudio del Origen de la Vida ha sido un interrogante desde hace largos años con el objetivo de comprender de qué estaba compuesto LUCA (The Last Universal Common Ancester) y dónde y cómo pudo surgir. Con este objetivo, se han desarrollado diferentes teorías a lo largo de los años aunque todas coinciden en tres puntos esenciales: LUCA necesitaba una estructura, un metabolismo y una información que se pudiera transmitir.

Además, hay dos enfoques clásicos: el RNA primordial y el metabolismo primordial. Estas teorías colocan al RNA como primer escalón a la vida o a un metabolismo que partió de reacciones sencillas y que se fue complicando con el tiempo, respectivamente. Este trabajo acerca del metabolismo primordial podemos englobarlo dentro del segundo grupo de teorías ya que, con diferentes argumentos, colocan a la quimiosmosis como primer metabolismo alrededor del que surge la primera célula.

The Last Universal Common Metabolism: de lo inorgánico a la vida.

En este trabajo se habla acerca de la importancia de la quimiosmosis, es decir, el movimiento de iones a través de una membrana gracias a un gradiente de protones. Gracias a diferentes evidencias, que serán expuestas a continuación, este intercambio iónico es colocado como el metabolismo primordial e inherente de la primera célula, cosa que se refleja en su universalidad en la vida actual. Este planteamiento se basa en la teoría de Wächstershäuser y la posterior de Hall, Russell y Martín en las que el escenario del origen de la vida está ligado a las surgencias hidrotermales submarinas de carácter alcalino.

Si se emplaza el origen de la vida en estas fuentes hidrotermales,  se subsanan los problemas de la sopa primordial (Miller 1953) basada en las teorías de Oparin. Esto es debido a la poca concentración de los componentes en el mar ancestral por lo que la formación espontánea de moléculas estables es difícil. Por otra parte, la radiación UV, fuente de energía de Oparin y Miller, además de provocar la formación de polímeros también produce su destrucción de forma que no podría aumentar la concentración que daría lugar a moléculas más complejas.

Por otra parte, es necesario que las surgencias sean de carácter alcalino porque las llamadas fumarolas negras tienen un pH demasiado bajo y unas temperaturas demasiado altas como para permitir el desarrollo de la primera vida. Las surgencias hidrotermales alcalinas son un buen escenario ya que el agua emerge desde la corteza terrestre cargada de iones gracias al proceso de serpentinización. Este proceso consiste en la filtración del agua, que, debido a las altas temperaturas de las capas más bajas de la corteza, capta moléculas inorgánicas y sale por estas fuentes hidrotermales. Cuando el agua caliente entra en contacto con el agua del océano, algo menos caliente y con un pH diferente, se produce la sedimentación de algunos minerales (Bartolo Luque et al. 2009).

Por lo tanto, gracias a las temperaturas moderadamente altas, pH alcalino, gran cantidad de moléculas inorgánicas (H₂, CH₄, HS^-, FeS, HCN, CO₂, NH₃,…) y pequeñas microcavidades de FeS (pirita), que permitían la concentración de las moléculas que se forman debido a reacciones inorgánicas favorables; se cree que pueden ser el emplazamiento del origen de la vida.  Estas microcavidades, encontradas en Lost City, pudieron formarse junto con aragonita y servir de membrana inorgánica a las primeras protocélulas como explicaremos más tarde.

El principal inconveniente de las surgencias hidrotermales alcalinas se basa en la baja concentración de moléculas que no están presentes pero que son muy importantes para la vida como el fósforo, el magnesio o el zinc. Como solución a este problema se planteó el trasladar el escenario hidrotermal submarino a uno en superficie que contara con estos iones importantes. Además, aunque la radiación UV puede suponer un problema,  la presencia de compuestos metálicos como el hierro, ayuda a la protección (Jesús Page 2012).

Fuera submarina o no, para explicar el origen de la quimiosmosis, es muy importante el pH alcalino porque ayuda a establecer un gradiente de concentración de protones. Este gradiente de concentración es posible gracias a que la atmósfera primitiva era muy reductora y con gran concentración de CO₂ que se disolvía en el océano, dándole un carácter ácido. Esto hizo posible el gradiente de protones, desde el océano al interior de las microcavidades, gracias al que la quimiosmosis es posible.  Los gradientes van siempre asociados a membrana en la actualidad, por lo que en LUCA, al no tener, tuvo que acoplarlo a las paredes inorgánicas de las microcavidades. Además, gracias al gradiente de protones y a la presencia de H₂ y CO₂ en las surgencias hidrotermales alcalinas, se podían llevar a cabo procesos de metanogénesis y acetogénesis (o unos muy similares) no acoplados a ATP. Los compuestos de un solo carbono son y eran esenciales para el inicio de estos procesos y se producían gracias a la serpentinización explicada previamente (William et al. 2008).

A pesar de que aún no existía la vida como tal, una vez generadas las primeras moléculas tuvo que haber una evolución prebiótica mediada por una selección natural de tipo termodinámico. En esta evolución, las reacciones más favorables y los compuestos más estables prevalecieron frente a los más inestables y con reacciones más improbables.

Los procesos de metanogénesis eran capaces de producir acetiltioésteres capaces de almacenar cierta cantidad de energía que se incrementaba en combinación con el fosfato. Estas moléculas fueron previas al ATP y pudieron poner en marcha el metabolismo primordial. Además, como explica en el texto, los enlaces tioester pueden ser transformados fácilmente en enlaces fosfato como los del ATP. Por lo tanto, los nucleótidos debieron surgir como moléculas estables de almacenaje de energía y de forma azarosa condujeron a la unión para formar ATP (Robert Saphiro 2007). A continuación exploraremos este punto.

Sabemos que el ATP finalmente se acopló a la quimiosmosis, debido a que, tanto en bacterias como en arqueas, encontramos quimiosmosis. Además, las membranas son totalmente diferentes, el sistema de manejo del material genético es similar pero presenta proteínas distintas y las ATPasas son de distintos tipos. Por lo tanto, el mecanismo quimiosmótico tuvo que ser previo a todo esto. Sin embargo, existe una proteína común a todos los organismos: el receptor SRP del retículo endoplasmático rugoso.

Esto entra en conflicto con la anterior información ya que es una proteína de membrana. Pero si consideramos que esta proteína viene de la transcripción y traducción de un RNA mensajero, es necesario que haya material genético previamente. Esto es respaldado por el hecho de que no existe ningún mecanismo conocido capaz de transformar las proteínas en información genética, es decir, una especie de retrotranscripción proteica (Jesús Page 2012). Más tarde volveremos sobre esta cuestión.

La presencia de ATP gracias a la quimiosmosis, es decir, gracias a un gradiente de protones; en lugar de ATP (u otras moléculas energéticas) generados gracias a fosforilaciones ligadas a sustrato; supuso una ventaja para la célula primordial ya que la permitía crecer.

Estos argumentos dejan de lado a la fermentación que, durante mucho tiempo, fue el principal candidato a primer metabolismo dado que cuando la vida emergió, había poco o nada de oxígeno. Sin embargo, la fermentación es un proceso muy complicado como para haber sido el primero, además de que, tanto en bacterias como en arqueas, los elementos implicados son muy diferentes. Por lo tanto, la fermentación tuvo que ser un elemento que surgió dos veces en la línea evolutiva. 

Continuará....

BIBLIOGRAFÍA

• Álvaro Giménez Cañete, Javier Gómez-Elvira, Daniel Martín Mayorga (2011); Astrobiología: Sobre el origen y evolución de la vida en el Universo; Colección Divulgación Editorial Catarata; Capítulo 4; 105-138
• Bartolo Luque, Fernando Ballesteros, Álvaro Márquez, María González, Aida Agea, Luisa Lara (2009); Astrobiología: un puente entre el Big Bang y la vida. Editorial Akal; Apartado 8 y 9; 171-205
• David F. Blake y Peter Jenniskens (2001); Hielo y el Origen de la Vida; Investigación y Ciencia; Monográfico 52;  12-17)
• James P. Ferris (2006); Montmorillonite-catalysed formation of RNA oligomers: the possible role of catalysis in the origins of life; Philosophical Transactions of the Royal Society; 361; 1777-1786
• Jesús Page (2012). Origen y Evolución Celular. UAM
• Robert M. Hazen (2007); El origen mineral de la vida; Investigación y Ciencia; Monográfico 52: 18-25
• Robert Saphiro (2007); La aparición repentina de una macromolécula autorreplicante como el ARN era extremadamente improbable. Los iniciadores de la vida habrían sido entramados de reacciones químicas impulsados por una fuente de energía; Investigación y Ciencia; Monográfico 52; 5-11
• William Martin, John Baross, Deborah Kelley and Michael J. Russell (2008); Hydrotermal vents and the origin of life; Nature Reviews; 6; 805-814

The Last Universal Common Metabolism by María Pilar Vesga Aguado is licensed under a Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 3.0 Unported License.

Creado a partir de la obra en www.asomatealventanal.blogspot.com.

Transgénesis de sitio específico mediada por integrasas vía inyección pronuclear

He aquí mi resumen sobre el trabajo original Tasic B, et al. (2011) Site-specific integrase-mediated transgenesis in mice via pronuclear injection. Proc Natl. No he incluído los dibujos del trabajo por razones obvias. Enjoy it

TRANSGENESIS DE SITIO ESPECÍFICO MEDIADA POR INTEGRASAS VÍA INYECCIÓN PRONUCLEAR

1.- Introducción

Durante muchos años se ha llevado a cabo la producción de ratones transgénicos mediante inyección pronuclear. Esto consiste en la fecundación de un óvulo por un espermatozoide de forma que se obtiene un cigoto con dos pronúcleos. Mediante microinyección se le introduce el DNA de interés al pronúcleo masculino (más grande) y se inserta en una hembra pseudopreñada.

Mediante un Southern Blot o una PCR, podemos detectar en la descendencia aquellos individuos que han incorporado el fragmento. Sin embargo, no siempre lo incorporan en todas las células si no que puede existir una inserción tardía del fragmento de forma que sólo lo presenten algunas células del individuo adulto. Cuando lo haya incorporado en la línea germinal habrá que cruzarlo con la F0 y, posteriormente su descendencia, con los individuos de la F1 para obtener algunos individuos homocigotos para este transgen.  

Sin embargo, con esta técnica pueden surgir problemas con el efecto de posición, además, de que es muy poco eficiente. El efecto de posición es la situación en la que la expresión fenotípica de un gen se altera al cambiar la posición en el genoma (2), en este caso, debido a la introducción del material exógeno.

Debido a esto, como resultado, pueden obtenerse ratones cuyo fenotipo no es el que deseamos porque el gen de interés ha podido insertarse en cualquier lugar del genoma de forma que los datos obtenidos pueden estar condicionados por efectos inesperados de la inserción.

Para abordar el problema de la inserción aleatoria del gen, es necesaria la recombinación homóloga con un lugar específico del genoma. Sin embargo, la eficiencia de este proceso, es realmente baja.  Una solución para este problema son las integrasas, unas enzimas que insertan un gen en un lugar determinado de un sistema heterólogo. Esta propiedad ha sido clave para este estudio donde se ha empleado la integrasa del fago φ31 que reconoce sitios attP previamente insertados en el genoma del huésped.

2.- Desarrollo del experimento

La integración específica de sitio tiene como base teórica la inserción del fago λ en el genoma del huésped a partir de los sitios att lo que implica una recombinación sin que sea necesaria la presencia de secuencias homólogas. Para ello es necesario que en el huésped tengamos un sitio attB y en el fago un sitio attP de forma que la integrasa pueda reconocerlos y actuar de una forma muy similar a la de la topoisomerasa. (3)

En este experimento se usa la integrasa del fago φ31 por lo que es necesario generar embriones que contengan sitios attP. Para ello, se utiliza la recombinación clásica en células ES de ratón. Las células ES son células madre obtenidas del blastocisto de un ratón que van a ser transfectados e insertados en una hembra pseudopreñada. Después, habrá que realizar cruzamientos para obtener los individuos homocigótos para estos sitios attP.

Los experimentos se realizaron con una única copia de attP o con tres aunque, a pesar de que en un principio pudiera parecer lo contrario, la eficiencia de inserción es aproximadamente igual en los dos tipos de embriones.

En el estudio se probaron dos sitios de inserción de estos sitios attP para la integración: Rosa26 e Hipp11. El sitio Rosa26 soporta la expresión de una sola copia de un gen Knock-in con un enhancer CMV (virus del mosaico de la coliflor) y un promotor ubicuo pCA (promotor de la β-actina de pollo). Por otra parte, H11 soporta alto nivel de expresión génica del promotor pCA y una alta tasa de recombinación mitótica comparado con Rosa26. Por lo tanto, se concluyó que H11 va a permitir un mejor acceso a la integrasa que Rosa 26 además de que Hipp11 soporta una mayor expresión de trangenes integrados. Los experimentos resultantes de la inserción de transgenes en este locus H11 no predicen la ruptura de ningún gen endógeno y resultan en ratones fértiles y sanos.

Una vez que se obtienen embriones homocigotos para attP, se realiza una coinyección de un miniDNA circular pcA-pattB-GFP (el GFP nos sirve como gen reportero) con un mRNAφ31o (mRNA de la integrasa optimizada para mamíferos) obteniendo una alta tase de inserción. Además, las inserciones en sitios aleatorios son muy raras y la inclusión de más de una copia es muy poco común. Por último, este método puede ser específico de tejido si le incluímos un promotor de dicho tejido. Por ejemplo, introdujeron Hb9 obteniendo unos resultados favorables.

Sin embargo, antes de llegar a esta conclusión se realizaron otros experimentos para determinar si el plásmido completo influía en la expresión del gen reportero y para averiguar si se obtenía la misma eficiencia insertando la integrasa específica en el genoma.

En cuanto al primero, se hicieron experimentos para observar si la introducción del esqueleto (backbone) del plásmido en los sitios específicos afectaba a la eficiencia de integración. Observaron que la eficiencia disminuía por lo que concluyeron que debían de utilizar sólo el miniDNA circular, preferentemente, o un DNA con el backbone pero con dos sitios attB para que sólo se integrara el fragmento de interés como vemos en la figura. En este último caso, la integrasa cataliza a una recombinasa para el intercambio del cassette de genes.

El segundo, se obtuvieron embriones homocigotos para Hipp11-attP3-NVφ (gen Hip11 con sitios attP, gen de resistencia a neomicina, promotor VASA de la expresión germinal y gen de la integrasa φ31o).  A estos embriones se les inyectó el microDNA circular attB-pCA-GFP obteniéndose como resultado que no había una buena tasa de integración. A continuación se coinyectó a estos embriones con mRNA φ31o aumentándose mucho dicha tasa. Esto se dedujo que debía deberse a que VASA no es un promotor suficientemente fuerte.  

Por lo tanto, se decidió eliminar el backbone del plásmido y el cassette NVφ del experimento ya que su presencia sólo dificultaba la integración y disminuía la tasa de inserción.

3.- Conclusiones

El hecho de que una vez que se obtienen individuos con sitios attP insertos en el lugar correcto, se puedan introducir fragmentos de DNA con una alta probabilidad, abre muchas puertas a la terapia génica e ingeniería genética. Esto es debido a que este método es, considerablemente, más sencillo y efectivo que la recombinación homóloga en células ES de ratón y la microinyección en pronúcleos para una recombinación aleatoria. 

No sólo implica la disminución del tiempo empleado en la obtención del transgénico deseado si no que supone una ventaja a nivel económico y ético. Esto es debido a que al tenerse que emplear menos individuos para obtener resultados favorables hay un ahorro económico en su obtención y mantenimiento y se sacrifican menos animales.

Las diferencias generadas en los niveles y patrones de expresión debido al efecto de posición y difererencias en el número de copias insertadas aleatoriamente, son eliminadas con este método de transgénesis específica.

Existen otros métodos modernos como por ejemplo el dedo de Zinc que crea sitios específicos de recombinación; y la utilización de la recombinasa Cre para catalizar el intercambio de cassettes de genes en el locus Rosa26.

Un desarrollo futuro podría usar dos parejas de attB y attP no compatibles para controlar la dirección de la inserción; o incluso plantear una inserción específica de varios fragmentos de DNA con varias funciones.

4.- Bibliografía

(1) Tasic B, et al. (2011) Site-specific integrase-mediated transgenesis in mice via pronuclear injection. Proc Natl

Acad Sci USA 108:7902–7907.

(2) Genética. Griffiths 7ª Edición. Pág 813 McGraw Hill

(3) Genes IX.  Capítulo 19. McGraw Hill

Un "mapa del gusto" completamente falso

"UNA DE LAS INFORMACIONES MÁS DUDODAS sobre el sentido del gusto, que se cita con frecuencia y se reproduce de un modo habitual en los libros de texto, es un falso mapa de la lengua que muestra grandes diferencias sensoriales en distintas regiones de la misma. Así, los botones gustativos situados en la punta de la lengua detectarían el sabor dulce, los laterales el ácido, los situados en la parte posterior el amargo, y los instalados en los bordes  anteriores, el salado. 


Hace años que los investigadores del sentido del gusto saben que estos mapas de la lengua no son correctos. Aparecieron a principios del siglo XX como consecuencia de una interpretación equivocada de investigaciones relaizadas en el siglo XIX.


La verdad es que todas las variedades del gusto pueden detectarse en todas las regiones de la lengua que contienen botones gustativos. Hasta el momento, no existe ningún indicio de que cualquier tipo de segregación espacial de la sensibilidad contribuya a la percepción de las modalidades gustativas, a pesar de que existen ligeras diferencias sensoriales en la lengua y el paladar, sobre todo en los roedores. "

Noticia original del paper de "El sentido del Gusto"

Lamentablemente no puedo citar la fuente porque no sale en las fotocopias que tengo pero si los autores que son: David V. Smith y Robert F. Margolskee. Y el título del paper "El Sentido del gusto"

Últimos avances en glioma

Este trabajo, realizado para la Universidad Autónoma de Madrid por una servidora y NSA (lo dejamos así para no desvelar nombres XD) para la asignatura de genética. Se trata de una breve aproximación hacia la naturaleza del cáncer y más concrétamente del glíoma. Para ello, nos hemos basado en el artículo original : 

Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.

Cuyo resumen y leve aproximación se tratan al final del trabajo. Si alguien encuentra algún error en el mismo, se ruega una explicación pues esta aproximación  se ha hecho de cero con la única intención de una aproximación al análisis científico. Gracias

1.-INTRODUCCIÓN

El glioma es el más común de los cánceres de cerebro. Se genera debido a una neoplasia que se produce en las células de la glía del cerebro o de la médula espinal. Entendemos por neoplasia una proliferación anormal de células de un tejido u órgano que desemboca en la formación de un neoplasma (masa anormal de tejido). El glioma recibe tal nombre debido a que surge en las células gliales.

2.-LAS CELULAS GLIALES

Las células de la glía o neuroglía son aquellas células no excitables que rodean a las neuronas. Fueron descritas por Rudolf Virchow en 1846 aunque en principio pensó que su función principal era de sostén y unión de las neuronas entre sí. Sin embargo, su abundancia sugiere que además son importantes para el funcionamiento del sistema nervioso (1).

A continuación realizaremos una breve descripción de las distintas células que se pueden ver involucradas en el desarrollo del glioma y su función en el sistema nervioso. Podemos distinguir las células de la macroglía, microglía y células ependimarias (2)(3)(4)(5):

Macroglía

Tiene origen en las células neuroepiteliales del ectoblasto que se diferencian en neuroblastos (células que darán lugar a las neuronas) o glioblastos (células que darán lugar la macroglía). La macroglía se desarrolla cuando los glioblastos migran hacia la zona intermedia y marginal de la médula espinal donde se transforman en astroblastos y oligodendroblastos que formarán, posteriormente, astrocitos y oligodendrocitos (6):

-Astrocitos:

Son las células gliales más numerosas y cuentan con un cuerpo celular pequeño y numerosas prolongaciones. Podemos distinguir dos tipos de astrocitos aunque hay autores que defienden que son las mismas células comportándose de manera diferente en diferentes ambientes (5):

• Protoplasmáticos: se encuentran en la sustancia gris y tienen prolongaciones cortas e irregulares con muchas ramificaciones.
•  Fibrosos: se sitúan en la sustancia blanca. Tienen prolongaciones largas, delgadas, lisas y poco ramificadas que cuentan con gran cantidad de fibrillas.

Las funciones de los astrocitos son diversas pero se encargan, fundamentalmente, de aspectos básicos para el mantenimiento de la función neuronal, es decir, forman una red de sostén (en el embrión funcionan como un andamio para la migración de las neuronas embrionarias) y constituyen, junto con las células endoteliales, la barrera hematoencefálica. Por ello actúan como canal entre el vaso sanguíneo y la neurona.

Además de eso, se encargan del mantenimiento del medio extracelular mediante la eliminación de desechos, la fagocitosis de neuronas muertas, mantenimiento del pH y equilibrio iónico extracelular. Por otra parte liberan factores de crecimiento nervioso que dan lugar a la regeneración de las conexiones neuronales cuando ha habido algún accidente.

-Oligodendrocitos:

Se encuentran tanto en la sustancia blanca como en la gris de la médula espinal. Tienen cuerpos citoplasmáticos densos y pequeños y pocas prolongaciones con ramificaciones escasas.

Su función más importante es la formación de la vaina de mielina y aislamiento del axón de las neuronas del Sistema Nervioso Central. Sin embargo, la mielina de los nervios periféricos es producto de las células de Schwann. La diferencia evidente entre ambas células es que un oligodendrocito puede envolver varios axones mientras que las células de Schwann sólo pueden envolver uno.

Microglía:

Son las células gliales más pequeñas que cuentan con prolongaciones cortas y abundantes espinas y un cuerpo citoplasmático de oval a triangular. Derivan de las células mesenquimales que rodean al sistemas nervioso central y entran en la médula espinal junto con los vasos sanguíneos en desarrollo (6).

Su función más importante es la inmunocompetencia dado que desempeñan la función de macrófagos del Sistema Nervioso Central. Se encargan de eliminar las células muertas, los detritos celulares y mantener la homeostasis del tejido mediante la detección de microrroturas de la barrera hematoencefálica.

Células ependimarias:

Tienen forma desde cúbica a cilíndrica con abundantes mitocondrias y haces de filamentos intermedios. Se desarrollan a partir de los neuroblastos y se encargan de revestir los ventrículos del encéfalo y del conducto ependimario de la médula espinal que contienen el líquido cefalorraquídeo y, debido a los cilios que presentan estas células en la parte apical, tienen mucha importancia en su dinámica.

Los tanicitos son unas células ependimarias especializadas con prolongaciones que conectan en el hipotálamo con vasos sanguíneos y células neurosecretoras. Se postula que transportan líquido cefalorraquídeo hasta estas células (5)

3.-EL GLIOMA

Para entender el glioma es necesario tener claro ciertos conceptos sobre el cáncer en general.

3.1. Breve introducción sobre el cáncer.

El cáncer es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizado por la presencia de células que no responden a los controles de la división.

Una célula normal recibe señales estimuladoras e inhibidoras y su crecimiento y división son regulados por un equilibrio delicado entre estas dos fuerzas contrarias. En una célula cancerosa, una o más de las señales está alterada, lo que determina que las células proliferen a una velocidad anormalmente alta. A medida que pierden su respuesta a los controles normales, las células cancerosas pierden gradualmente su forma regular y sus límites, formando una masa bien definida de células anormales, es decir, un tumor. Si las células del tumor permanecen localizadas, se dice que el tumor es benigno; si las células invaden otros tejidos se dice que el tumor es maligno. Las células que viajan a otros sitios del cuerpo, donde establecen tumores secundarios, han establecido metástasis. Hay muchos pasos y mutaciones genéticas que convierten un tumor benigno en un tumor maligno.

3.2. El Cáncer como enfermedad genética

A diferencia de otras enfermedades genéticas:

-El cáncer no suele surgir como consecuencia de una única mutación, sino de la acumulación de muchas mutaciones. Las mutaciones que conducen al cáncer afectan a múltiples funciones celulares: reparación del DNA, la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y los contactos célula-célula.

-El cáncer es causado por mutaciones que se producen predominantemente en las células somáticas. Aunque la predisposición al cáncer puede ser hereditaria la inmensa mayoría de los canceres humanos son esporádicos, pero una pequeña fracción (entre el 1-2 %) tienen un componente familiar o hereditario (8). La mayoría de los genes de susceptibilidad al cáncer, aunque se transmiten de forma mendeliana, no son suficientes por si mismos para estimular el desarrollo del cáncer. Es necesario que se produzca al menos otra mutación somática en la otra copia del gen para que la célula empiece el camino de la tumorogénesis. El fenómeno de mutación tumoral del segundo alelo, el silvestre, se denomina pérdida de heterocigosidad. Además es necesario que se produzcan mutaciones en otros genes para que se exprese completamente el fenotipo canceroso (7).

Años atrás se han propuesto diversas teorías para explicar el cáncer, pero en la actualidad se sabe que la mayoría de los cánceres, si no todos, surgen por defectos en el DNA.Las primeras observaciones sugirieron que el cáncer puede ser resultado de un daño genético. Primero se determinó que muchos agentes que causan mutaciones también pueden producir cáncer. Segundo, algunos cánceres se asocian en forma constante con determinadas anomalías cromosómicas. Tercero, algunos tipos específicos de canceres tienden a presentarse de forma familiar.Aunque estas observaciones indicaban que los genes tenían alguna importancia en el cáncer, la teoría del cáncer como enfermedad genética tenía varios problemas importantes relacionados con la herencia.

En 1971 Alfred Knudson propuso un modelo para explicar la base genética del cáncer. Su hipótesis sugiere que el cáncer es resultado de un proceso de varios pasos, que requiere varias mutaciones. Si una o más de las mutaciones requeridas es heredada, se requieren menos mutaciones adicionales para producir el cáncer y éste tenderá a presentarse en forma familiar. La idea de que el cáncer es resultado de mutaciones múltiples es cierta en la mayoría de los cánceres.

La teoría genética de Knudson para el cáncer se ha confirmado por la identificación de genes que, cuando mutan, producen cáncer. En la actualidad se sabe que el cáncer es sobre todo una enfermedad genética, aunque pocos cánceres realmente se heredan. La mayoría de los tumores surge de mutaciones somáticas que se acumulan durante nuestra vida sea por mutación espontánea o en respuesta a mutágenos presentes en el medio ambiente (8). La observación de que a menudo los cánceres se desarrollan en pasos sucesivos, de células ligeramente aberrantes a células cada vez más tumorigénicas y malignas, apoya la naturaleza en múltiples pasos del desarrollo del cáncer (7).

Las diferencias en la incidencia de cánceres específicos en el mundo sugiere el papel de los factores medioambientales en el cáncer.

Todas las células cancerosas en los tumores son clones, lo que significa que se han originado de una célula ancestral común que había acumulado numerosas mutaciones. El cáncer empieza cuando una sola célula sufre mutación que determina que la célula se divida a una velocidad anormalmente rápida. La célula prolifera y da lugar a un clon de células, cada una de las cuales posee la misma mutación. Después se da un proceso denominado evolución clonal en el que las células tumorales adquieren más mutaciones que les permiten tornarse cada vez más agresivas en sus propiedades proliferativas.

3.3. Cambios genéticos que contribuyen al desarrollo del cáncer

Las señales que regulan la división celular son de dos tipos básicos: moléculas que estimulan la división celular y moléculas que la inhiben. En las células normales estos mecanismos de control actúan al mismo tiempo para que la división celular tenga lugar a la velocidad apropiada. Pueden surgir mutaciones en cualquiera de los dos tipos de señales.

Hay varias vías que conducen al cáncer:

-Un gen estimulador de la división puede hiperactivarse o hacerlo en momentos inadecuados. Las mutaciones en los genes estimuladores son dominantes porque una mutación en una sola copia del gen es a menudo suficiente para producir un efecto estimulador. Los genes estimuladores dominantes que causan cáncer se denominan ONCOGENES Ej: erb o src. Se denomina protooncogen a aquellos genes que producen factores que estimulan la división en una célula normal, cuando mutan, se transforman en oncogenes que contribuyen al desarrollo del cáncer.

-La división celular también puede verse estimulada cuando los genes inhibidores se inactivan. Los genes inhibidores mutados tienen efectos recesivos porque ambas copias deben mutar para eliminar toda la inhibición. Los genes inhibidores se denominan GENES SUPRESORES DE TUMORES. Ej: p53 o RB.

-Aunque los oncogenes o los genes supresores de tumores mutados son necesarios para producir cáncer, las mutaciones en los GENES DE REPARACION DEL DNA pueden aumentar la probabilidad de adquirir mutaciones en estos genes ya que la velocidad con la que surgen las mutaciones en una célula esta controlada por: la tasa con la que los errores se producen durante y después de la replicación y la eficiencia con que se corrigen estos errores.

-INESTABILIDAD GENOMICA, CAMBIOS EN EL NUMERO Y LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS. Algunos investigadores piensan que el cáncer se inicia cuando ocurren cambios genéticos que determinan que el genoma se vuelva inestable, generando anomalías cromosómicas que luego alteran la expresión de oncogenes y genes supresores de tumores (8).

El alto nivel de inestabilidad genómica observado en las células cancerosas se conoce como fenotipo mutador. La inestabilidad genómica en las células cancerosas se manifiesta como translocaciones, aneuploidías (cromosomas supernumerarios o faltantes), pérdidas cromosómicas, amplificación del DNA y deleciones cromosómicas (7).

Por ejemplo:

• Se pueden producir rupturas de cromosomas asociadas con una reorganización cromosómica dentro de los protooncogenes o los genes supresores de tumores, lo que interrumpe su función normal y contribuye a la tumorogénesis.
• También la aneuploidía es frecuente en células cancerosas y a veces contribuye a la patogenia del cáncer al alterar la dosificación de oncogenes y genes supresores de tumores.

-GENES QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR. A menudo funcionan como protooncogenes o genes supresores de tumores. El ciclo celular es regulado por ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas. Los genes que codifican las ciclinas y los factores que inhiben o estimulan la formación de CDK activadas a menudo son oncogenes y genes supresores de tumores respectivamente. Su mutación por tanto está asociada con ciertos cánceres (8). Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y ciclan de manera continuada (7).

-SECUENCIAS QUE REGULAN LA TELOMERASA. Los telómeros son secuencias cortas repetidas en los extremos de los cromosomas eucariontes. Con cada división celular los telómeros se acortan, por lo que las células somáticas tienen un numero limitado de divisiones. La telomerasa es una enzima que replica los extremos cromosómicos conservando así los telómeros, pero esta enzima no se expresa en las células somáticas (normalmente solo se expresa durante el desarrollo embrionario y en las células germinales). Sin embargo, en muchas células tumorales las secuencias que regulan la expresión del gen de la telomerasa están mutadas, de forma que la enzima se expresa y la célula se torna inmortal.

-CAMBIOS EN LOS PATRONES DE METILACION. Se observan en muchas células cancerosas. Se da tanto la hipermetilación como la hipometilacion. En general la metilación se asocia con la represión de la expresión génica. Se considera que la hipermetilación contribuye al cáncer al silenciar la expresión de genes supresores de tumores. El modo en que la hipometilacion contribuye al cáncer esta menos claro.

El papel de la metilación en el cáncer es interesante ya que este cambio en el DNA es reversible y no es una mutación (PROCESOS EPIGENETICOS).

-GENES QUE PROMUEVEN LA VASCULARIZACION Y LA DISEMINACION DE TUMORES. El oxígeno y los nutrientes necesarios para la supervivencia y desarrollo del tumor son proporcionados por los vasos sanguíneos y el desarrollo de nuevos sanguíneos (angiogénesis) es importante para la progresión del tumor. La angiogénesis es estimulada por los factores de crecimiento y otras proteínas codificadas por genes cuya expresión es cuidadosamente regulada en la células normales. En las células tumorales los genes que codifican estas proteínas a menudo se sobreexpresan y los inhibidores de los factores estimuladores de la angiogénesis pueden inactivarse o expresarse menos de lo normal (8).

Estimados estos aspectos básicos, es posible adentrarse en los tumores del Sistema Nervioso Central.

3.4.-Clasificación

Los gliomas son clasificados por grado, por ubicación y por tipo de célula.

Por grado

• De bajo grado son gliomas bien diferenciados (no anaplásico); estos son benignos y auguran un mejor pronóstico para el paciente.
•  De alto grado son gliomas indiferenciados o anaplásicos; estos son malignos y tienen un peor pronóstico.

Por ubicación

Los gliomas se pueden clasificar en función de si están por encima o por debajo de una estructura meníngea llamada tentorio que delimita dos partes dentro de la cavidad craneana:

•  Supratentoriales o sobre el tentorio
• Infratentoriales o debajo del tentorio

Por tipo de célula

Se los clasifica en tres grupos de acuerdo a su hipotética línea de diferenciación, es decir si presentan las características de las células astrocíticas, oligodendrocíticas o ependimales. Se desconoce el origen celular de estos tumores, habiéndose postulado que podrían ocurrir en células progenitoras o bien en células que sufrieron procesos desdiferenciativos que luego adquieren rasgos similares a alguno de los tres tipos celulares antes mencionados.

Los principales tipos de gliomas son los siguientes:

•  Oligodendrogliomas - Oligodendrocitos.
• Astrocitomas - Astrocitos
• Ependimomas - Células ependimarias.

OLIGODENDROGLIOMAS

Los oligodendrogliomas tienen la característica de ser muy sensibles a tratamientos quimioterápicos, diferente a lo que se ha observado en tumores astrocíticos.

La alteración genética más común en los oligodendrogliomas es la deleción alélica de 1p y 19q; se ha demostrado que alrededor del 80% de los oligodendrogliomas de grado II presentan pérdida de heterocigosidad (LOH) combinada en 1p y 19 q, mientras que entre el 50% y el 70% de los de grado III presentan dicha alteración. No se sabe cuáles de los genes que se pierden al delecionarse estas regiones son importantes en el desarrollo del tumor, pero se sabe que la pérdida de 1p o la pérdida combinada de 1p y 19q tiene un gran poder predictivo de quimiosensibilidad.

Los oligodendrogliomas de grado II pueden mostrar, aunque en forma mucho menos frecuente, otras alteraciones como sobreexpresión de receptores de factores de crecimiento (EGFR, PDGFRa, PDGFRb) e inactivación del gen CDKN2A (que codifica para el supresor de tumores p16) por hipermetilación de la región promotora. La progresión al grado III se produce por acumulación de otras aberraciones genéticas, las más habituales son algunas vinculadas a inactivación de supresores de tumores como la deleción homocigótica del gen CDKN2A la pérdida de heterocigocidad en 10q, asociada a la pérdida de dos supresores de tumores: PTEN y DMBT1 y mutaciones en el gen p53, y otras a la hiperactivación de vías proliferativas, siendo la más común la amplificación del gen EGFR.

ASTROCITOMAS

Los astrocitomas son clasificados en 4 categorías: astrocitoma pilocítico (grado I), astrocitoma difuso (grado II), astrocitoma anaplásico (grado III) y glioblastoma multiforme (grado IV). Las alteraciones genómicas más frecuentes en astrocitomas son mutaciones en el gen p53 y en menor medida, pérdida de heterocigosidad en 19q y 10q, salvo en glioblastomas de novo que suelen presentar amplificación del gen EGFR, deleción homocigótica del gen CDKN2A (p16) y pérdida de heterocigosidad en 10q (9).

GLIOBLASTOMAS

Ha sido el primer tumor secuenciado por el proyecto Atlas Genómico del Cáncer. Los autores estudiaron no sólo la secuencia genómica de los tumores sino que también analizaron los patrones de expresión y de metilación del ADN en pacientes que ya habían recibido tratamiento y en otros antes de iniciar cualquier tipo de terapia (10).

El glioblastoma multiforme es el tumor más frecuente de los diferentes tipos de gliomas que existen y desafortunadamente el más maligno. Constituye alrededor del 50% de todos los gliomas así como el 25% de todos los tumores intracraneales. Puede desarrollarse a partir de un astrocitoma de bajo grado que va sufriendo transformación anaplásica e ir evolucionando hasta un glioblastoma secundario (GBM2); o directamente presentarse como un glioblastoma primario o de “novo” (GBM1). Si bien fenotípicamente son indistinguibles, presentan distintas alteraciones genéticas, por lo que se ha postulado que son dos entidades diferentes.

La frecuencia de las alteraciones genéticas que están presentes en GBM2 y GBM1 son diferentes así como la edad de los pacientes en la que se presentan. Mientras que los GBM1 suelen aparecer en edades más tardías, alrededor de los 60-70 años, los GBM2 suelen presentarse en edades más tempranas, 40-50 años. En la génesis del glioblastoma existen alteraciones moleculares a nivel degenes supresores de tumores (GST), oncogenes y genes reparadores de ADN. La figura 1 muestra la progresión de los gliomas en función de sus alteraciones moleculares, que son:

• Alteraciones de genes localizados en el cromosoma 10
• Alteraciones de la vía TP53/MDM2/P14arf
• Alteraciones de la vía p16ink4/RB1/CDK4
• Alteraciones en el gen EGFR
• Factores de crecimiento y angiogénicos sobreexpresados (11).

Figura1. Esquema de los diferentes mecanismos y alteraciones moleculares más frecuentes implicadas en la génesis de un glioblastoma. (11)

Por ultimo también se ha visto que las mutaciones heterocigotas del gen que codifica la isocitrato deshidrogenasa (IDH) ocurren con relativa frecuencia en los gliomas; sin embargo, su relevancia durante el desarrollo tumoral es desconocida (12).

3.5.-Metodología Actual y en Desarrollo

Todas las alteraciones genéticas descritas en la sección anterior han sido identificadas por distintos métodos moleculares: los basados en técnicas de hibridación de sondas marcadas como hibridación fluorescente in situ (FISH) e hibribidación genómica comparativa (CGH) y PCR.

Más allá de estas herramientas, desde principios de este siglo se vienen desarrollando nuevas metodologías que están comenzando a ser utilizadas en el estudio de tumores cerebrales. Posiblemente sean los chips de ADN “(DNA-microarrays)” los más promisorios. Esta tecnología permite adquirir datos de expresión de todo el genoma en un único paso. Variantes de esta tecnología, una de ellas denominada Chip-on-chip que permite analizar interacciones ADN-proteína y por lo tanto, la actividad de factores de transcripción y la remodelación de la cromatina. También es posible el análisis de polimorfismos de nucleótido único (SNPs), que permite determinar desequilibrios alélicos (pérdida o ganancia de regiones cromosómicas).

Otra área de gran desarrollo que está comenzando a aplicarse con fines diagnósticos es la espectroscopia de masa para realizar estudios transcriptómicos (11).

El tratamiento para gliomas cerebrales depende de la ubicación, el tipo de células y el grado de malignidad. A menudo, el tratamiento es un enfoque combinado, utilizando la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tumores de la médula espinal pueden tratarse con cirugía y radioterapia. El temozolomide es un fármaco quimioterapéutico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica de manera efectiva y está siendo utilizado en la terapia.

Recientemente se ha informado que en los glioblastomas con inactivación del gen MGMT por metilación de su promotor, la combinación de quimioterapia y radioterapia mejora la expectativa de vida de los pacientes. El producto del gen MGMT es una enzima que revierte el efecto de los agentes alquilantes (temozolamida, etc) usados clásicamente en quimioterapia y es por ello que su inactivación mejora la respuesta al tratamiento (9).

3.6.-Ultimos avances en el Glioma

En Genetic advances in glioma: susceptibility genes and Networks se hace una revisión sobre los avances en el estudio de los gliomas hasta 2010.

Los gliomas con origen astrocítico, oligodendrial y ependimial son, aproximadamente el 80% de los tumores primarios de cerebro (PBTs) malignos. Sin embargo, los PBTs no son muy abundantes en la población (5-9% de todos los cánceres) y la mayoría son diagnosticados en los EEUU. A pesar de ello, los PBTs son la principal causa de muerte por cáncer en niños, la segunda causa de muerte entre hombres de 20 a 39 años y la quinta causa de muerte entre mujeres de 20 a 39 relacionadas con cáncer.

Materiales y Métodos

En el artículo encontramos dos tipos de estudios: estudios de los genes candidatos y estudios de asociación del genoma en red (GWA) (13).

Cuando se caracteriza una región del cromosoma, se encuentran genes cuya función es desconocida. Si se caracteriza un gen relativo a un carácter (en nuestro caso, el glioma) en esa región, estas regiones de función desconocida se transforman en genes susceptibles de intervenir en el desarrollo de la enfermedad (14). En el caso de un locus conocido, se parte de conocimientos bioquímicos previos para considerar que su variación está implicada en los cambios en un determinado carácter. Estos cambios suelen atribuirse a variaciones alélicas de un mismo gen (15).

Estos estudios se denominan "Estudios de genes candidatos o susceptibles (Candidate gene-association studies)". Se llevan a cabo en poblaciones. Sin embargo, debido a que es un cáncer poco común, los estudios no suelen tener más de 500 individuos por lo que muchos descubrimientos, aunque son incluidos en The Genetic Association Database Online, no pueden ser confirmados. Por otra parte, este cáncer tiene una alta heterogeneidad por lo que es complicado su estudio.

Los estudios GWA examinan la variación genética a través del genoma humano y están diseñados para identificar asociaciones genéticas con rasgos observables. Permiten, por tanto, identificar pequeñas variaciones en el genoma que dan lugar a una enfermedad. Estos estudios comparan el DNA de dos poblaciones: una con enfermedad y otra sin ella. Se secuencian los DNAs de ambas poblaciones mediante chips de genes (genes-chips) y con técnicas bioinformáticas se analizan las variaciones de los DNAs de ambas poblaciones (especialmente SNPs). Si las variaciones en las poblaciones con la enfermedad son más frecuentes que la otra, se dice que las variaciones en determinadas regiones del genoma están asociadas con la enfermedad. Estos SNPs son usados como marcador de la región del genoma donde los posibles genes implicados en la enfermedad residen.

En el artículo se realiza un análisis de dos de estos estudios que genotipan 454476 SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) en un total de 1878 casos de glioma y 3670 controles (1434 de controles de Birth Cohort de 1958 , 2236 de Cancer Genetic Makers of Susceptibility de control materno), con validación en tres series independientes adicionales dando un total de 2545 casos y 2953 controles (13).

Para aunar los datos obtenidos de los dos estudios se utiliza una herramienta llamada Ingenuity Pathway Analysis Software que es muy útil para estudiar las relaciones epistáticas entre los estudios anteriormente descritos.

Revisión

Los estudios de genes candidatos o susceptibles están siempre en continua revisión en The Genetic Association Database Online. Se centran principalmente en cuatro vías: Reparación del DNA, control del Ciclo Celular, metabolismo e inflamación (incluyendo alergias e infecciones). De estos estudios se obtienen ocho loci susceptibles de desarrollar glioma que han sido asociados en, al menos, dos poblaciones controladas. Estos son:

• Genes de reparación de DNA: PRKDC (también conocido como XRCC7)G6721T, XRCC1 W399R, PARP1 A762V , MGMT F84L, ERCC1 A8092C, y ERCC2 Q751K
• Genes del ciclo celular: EGF +61 A/G
• Genes de inflamación IL13 R110G. Ciertos estudios apoyan que hay una relación inversa entre las alergias y el riesgo de glioma. IL13 realiza un papel protector frente al glioma

Tabla 1: Genes resultantes de los estudios de genes candidatos (13)

De estos ocho loci, seis pertenecen a la regulación de la reparación del DNA, cosa que sugiere que un fallo en la misma juega un papel importante en el desarrollo del glioma. Además, esto sugiere que la evaluación de polimorfismos en otros loci diferentes puede conducir a la identificación de nuevos sitios de riesgo.

En segundo lugar, en este artículo se examinan los resultados de dos estudios GWA de los que se obtienen cinco genes susceptibles al glioma (RTEL1, TERT, CCDC26, CDKN2A, CDKN2B y PHLDB1). Todos estos genes, salvo PHLDB1, están relacionados con la telomerasa de forma que variaciones en la misma propician la aparición de este tipo de cáncer.

La pérdida del telómero implica muchos problemas como errores en la segregación de la mitosis, mutaciones, anomalías genéticas e inestabilidad en el cromosoma. El gen RTEL1 (helicasa 1 de regulación de la elongación del telómero presente en DNA de ratones) es esencial para regular la longitud telomérica, mantener la estabilidad y suprimir dobles recombinantes. Por tanto, su pérdida, se asocia a un fallo de la telomerasa que provoca el acortamiento del telómero, translocaciones y roturas cromosómicas.

El gen TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa) es vital para el mantenimiento de los telómeros y la inmortalización celular dado que constituye la subunidad catalítica de la telomerasa. Por tanto, tiene un papel reconocido en el grado y diagnóstico del glioma.

Como proteínas reguladoras encontramos el CCDC26, CDKN2A y CDKN2B. CCDC26 es un ácido retinóico que regula la diferenciación y muerte celular. Activa la transcripción de la caspasa 8 que incrementa la apoptosis debido a que inhibe la telomerasa. Esta reacción constituye una respuesta a los estímulos del glioblastoma y el neuroblastoma (13).

CDKN2A es un supresor tumoral que codifica para las proteína p16 (INK4A), un inhibidor de kinasas dependientes de ciclina (CDK). Por otra parte, CDKN2A también activa la transcripción de p14(ARF1), que a su vez activa la de p53. Por tanto si aparece una mutación en CDKN2A, p53 no será activado correctamente y las células dañadas podrán continuar dividiéndose, cosa que dará lugar a problemas (16). Además, la regulación de p16/p14(ARF) es importante para la regulación de la radiación ionizante ya que es el único factor ambiental que induce a la generación de gliomas.

Como última proteína relacionada con la telomerasa tenemos CDKN2B que también es un inhibidor de CDKs que regulan el ciclo celular, en especial, la progresión de la fase G1.

Como los recientes estudios confirman, la telomerasa parece tener un papel importante, no sólo en el desarrollo del glioma si no en los cánceres en general. A pesar de ello, aun no se conoce muy bien su papel preciso en estos procesos por lo que se sigue estudiando.

En este estudio, también relaciona la proteína PHLDB1 con el desarrollo del glioma. Sin embargo, no hay una evidencia de este hecho pero, el gen que la codifica, 11q23.3, suele ser eliminado en el neuroblastoma

Debido a que el efecto de las variantes de riesgo para glioma de estos cinco genes tratados son mayores en la población que los estimados en los estudios GWA y a la heterogeneidad genética existente en los gliomas del mismo tipo histológico; se piensa que hay diversas vías y genes de la alteración genética dirigiendo la patogenogénesis de los gliomas .

Por lo tanto, el paso a seguir es realizar un estudio conjunto de los estudios GWA y los de genes susceptibles. Estos estudios se denomina analisis en redes (Network Analysis) y sirven para analizar como estos genes y SNPs trabajan en redes, factor clave para determinar su verdadero riesgo de desarrollo de glioma.

En este estudio observamos que de 14 genes, 12 (todos salvo RTEL1 y CCDC26) se conectan, directamente o indirectamente, con otros 9 genes candidatos (en amarillo) formando una red de 21 componentes. Todos estos genes intervienen en la replicación, recombinación, reparación del DNA, ciclo celular y muerte celular. En esta red (esquema 2) observamos que las relaciones directas están marcadas en rojo y las indirectas en línea discontinua azul.

Esquema 2: Redes biológicas establecidas entre los genes susceptibles de glioma (13)

Sin embargo, esta red tiene las limitaciones típicas de un estudio in silico (un estudio por ordenador) por lo que es posible que estas relaciones no sean las que existen realmente entre nuestro genes pero constituye un punto de apoyo donde realizar posteriores experimentos

4.- CONCLUSIONES

Como conclusión podemos decir que los estudios de genes candidatos encuentran en los genes de reparación del DNA la mayor susceptibilidad para desarrollar glioma; y, los estudios GWA en los genes implicados en el ciclo celular y relacionados con la telomerasa. Sin embargo, lo más probable es que el desarrollo del glioma implique la inactivación de los genes supresores tumorales (CDKN2A y CDKN2B), genes reparadores del DNA (PARP1, PRKDC y ERCC2) y la activación de oncogenes y protooncogenes ( EGF y ERBB2). Seguramente los cambios en estos genes de reparación, del ciclo celular y de la telomerasa, den lugar a información útil para orientar futuros estudios acerca de la epidemiología del glioma.

Se sabe muy poco acerca de cómo influyen los factores ambientales y de estilo de vida en el glioma. Por ello, se han comenzado los estudios GLIOGENE. En 2007 estuvieron orientados hacia el glioma familiar y, más recientemente, en 2010 estos estudios se orientaron hacia la investigación de las relaciones gen-gen y gen-medioambiente con más de 6000 pacientes con glioma y 6000 individuos control. Con esto se espera conocer mejor las características del glioma y, posteriormente, encontrar medios de tratamiento eficaces para dicha enfermedad (13).

BIBLIOGRAFIA

1.Fisiologia Animal. Richard W. Hill, Gordon A. Wyse, Margaret Anderson. Ed. Médica Panamericana, 2006. Capítulo 11.

2. Neuroanatomía clínica.Richard S. Snell. Ed. Médica Panamericana, 2001. Capítulo 2.

3. Neuroanatomía: texto y atlas en color. A. R. Crossman, David Neary. Elsevier Masson, 2007. Capítulo 2.

4. Neuroanatomía humana: aspectos funcionales y clínicos. José Manuel Icardo de la Escalera, José Luis Ojeda Sahagún. Masson, 2004. Capítulo 1.

5. Texto y atlas de Histología. Leslie P. Gartner, James L. Hiat, Jorge Orizaga S. McGraw-Hill Interamericana, 2002. Capítulo 9.

6. Histologia y Embriologia del Ser Humano: Bases Celulares Y Moleculares. Aldo Eynard, Mirta Valentich, Roberto Rovasio. Ed. Médica Panamericana, 2008.

7. Conceptos de genética. William S. Klug, Michael R. Cummings, Charlotte A. Spencer. Pearson, 2006. Capítulo 18.

8. Genética: un enfoque conceptual. Benjamin A. Pierce. Ed. Médica Panamericana, 2005. Capítulo 21.

9. Aspectos y aplicaciones de la biología molecular en tumores del sistema nervioso central. H o r a c i o M a r t i n e t t o. Arch. neurol. neuroc. neuropsiquiatr. 2008 15 (1) 17-24.

10. Gaceta Médica de México Vol 145 Número 1 2009

11. Biología molecular de los glioblastomas. C. Franco-Hernández; V. Martínez-Glez y J.A. Rey. Neurocirugía 2007; 18: 373-382.

12. Valor genómico de la isocitrato-deshidrogenasa (IDH1/2) en el origen y progresión de los gliomas (OncolGroup). Andrés Felipe Cardona, León Darío Ortiz, Ludovic Reveiz, Jorge Miguel Otero, Silvia Juliana Serrano, Hernán Carranza, Carlos Vargas, Carlos Castro, Diana Torres, Carmen Balaña. 2010. Acta Neurología Colombiana Vol. 26 No. 1 Marzo 2010

13. Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.

14. Genética. Anthony J.F. Griffiths. McGraw-Hill Interamericana, 2002. Capítulo 14.

15. Genética. Anthony J.F. Griffiths. McGraw Hill, 2008. Capítulo 18

16. Genetica: un enfoque conceptual. Benjamin A. Pierce. Ed. Médica Panamericana, 2010. Capítulo 23.

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Genetic advances in glioma: susceptibility genes and networks. Yanhong Liu, Sanjay Shete, Fay Hosking, Lindsay Robertson,Richard Houlston y Melissa Bondy.

Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:239–244.

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Seminarios de Ecología Evolutiva

1.- ECOLOGÍA Y EVOLUCIÓN

Autor: Juan Moreno Klemming

Forma parte del Departamento de Ecología Evolutiva del Museo Nacional de Ciencias Naturales y está licenciado en Biología por la Universidad Complutense de Madrid y Doctorado en ecología animal por Universidad de Uppsala. Ha desempeñado numerosos trabajos en el CSIC, en el Ministerio de Educación y en la Universidad de Uppsala donde presentó su tésis.

Sus investigaciones y publicaciones se centran en la conservación, reproducción, comportamiento, parasitismo e historias vitales de aves, especialmente.

Resumen:

Existe un reciente ataque a la ciencia que defiende que ésta no es más que fruto de la discusión de los científicos. Sin embargo, esto se aleja de la realidad ya que puede ir desde lo cotidiano hasta los problemas más complejos de forma universal y que surge en todo el mundo a partir de la observación empírica.

La biología, como ciencia parte de la Historia Natural que tiene sus orígenes en la antigua Grecia. Ésta dejo paso a otras disciplinas como el vitalismo, la ontogénesis o el creacionismo que fue sustituido, finalmente, por la Selección Natural de Darwin y sus teorías evolucionistas. Actualmente, podemos decir sin lugar a duda, que nada tiene sentido en Biología si no es a la luz de la evolución.

La ecología como término, surgió mucho después, pero nació junto con la Historia Natural. La ecología es muy amplia por lo que actúa en muchos campos y a muchos niveles pero podemos definirla como la ciencia que estudia los ecosistemas, las comunidades y las poblaciones. Todo ello está afectado por la Selección Natural que actúa a nivel de grupo.

El estudio de los ecosistemas se basa en la interacción de los individuos con su medio y de cómo lo modifican, cosa que afecta a su posterior evolución (teoría de nichos). Las comunidades son el conjunto de seres vivos que constituyen un ecosistema sin tener en cuenta los factores abióticos que ha de ser comprendido en función de relaciones interespecíficas y no sólo de las especies. Por último, la ecología se ocupa del estudio de las poblaciones

La Selección Natural determina que la composición de las poblaciones vaya variando y fluctuando con el tiempo pues depende de la presión del medio ambiente sobre ellas. Sin embargo, la optimización es imposible aunque cuando cambian las frecuencias en los fenotipos de la población se modifican las presiones selectivas.

A pesar de ello, también podemos encontrar la adaptación sin evolución debido a que los individuos presenten diferentes fenotipos en diferentes ambientes. Esto se conoce como plasticidad que, junto con la fisiología se basa en la epigenética. La plasticidad puede mantenerse cuando hay flujo entre diferentes poblaciones. Con el paso del tiempo, la plasticidad desaparee y se favorece la estabilidad genética para un rango de variaciones.

Concluimos que sin comprender el pasado no se puede explicar el presente ni predecir el futuro. Los problemas actuales sólo pueden ser resueltos con cuestiones científicas.

2.- ADAPTACIÓN DEL COMPORTAMIENTO: SISTEMAS DE APAREAMIENTO Y CUIDADOS PARENTALES

Autor: Manuel Soler

Forma parte del Departamento de Biología Animal y Ecología de la Universidad de Granada. Es catedrático de Biología Animal en la Universidad de Granada y fue presidente de la Sociedad Española de Biología Evolutiva desde su fundación en 2005 hasta noviembre de 2009.

Sus investigaciones se centran en la ecología del comportamiento y ha dirigido y particupado en numerosos proyectos regionales, nacionales y de la Unión Europea así como en numerosas sociedades científicas. Sus publicaciones se centran en aves y sus libros tratan acerca del comportamiento animal.

Resumen:

La exposición comienza con una breve descripción del concepto de evolución el cual implica un cambio a lo largo del tiempo. Lo que se modifica son los genes por lo que los mecanismos de cambio son deriva genética y mutación junto a la migración. Todos los cambios son sometidos a la Selección Natural que actúa cuando hay una variabilidad entre los individuos de un carácter heredable y una reproducción diferencial.

El comportamiento de los individuos también está sometido a la Selección Natural y, por tanto, también el comportamiento sexual que implica la búsqueda de pareja y, a veces, un cuidado parental. Por lo tanto, la reproducción da lugar a un gasto importante de energía por lo que, a lo largo de la evolución, surgen varias estrategias reproductivas.

El sistema de apareamiento puede ser muy diverso: monogamia, poliginia, poliandria, poliginandria y promiscuidad son los más comunes. Hay diferencias entre machos y hembras: tamaño del gameto (las hembras producen un solo gameto grande y los machos, muchos y pequeños) y tiempo dedicado al cuidado parental.

El cuidado parental implica una mayor eficacia biológica de la descendencia y, principalmente, aparece en aves y mamíferos, aunque se da en todo el reino animal. El hecho de que no aparezcan en todos los seres vivos es debido a que no todos los individuos están sometidos a las mismas presiones selectivas.

En las especies con cuidado parental suele ser la hembra la que lo presenta y es el macho el que a veces no desempeña esta función ya que no tiene certeza de paternidad, biológicamente las hembras de muchas especies están predispuestas a realizar esta tarea y existe un conflicto entre machos y hembras. Sin embargo, en las aves es común la participación de los dos individuos aunque si no es necesario, uno de los parentales intenta buscar otra pareja.

Además, existe un conflicto entre padres e hijos basado en que los padres tratan de sacar adelante a todos los individuos por igual mientras que los descendientes son egoistas y piden más cuidados para crecer más y tener más posibilidades. El éxito del progenitor estará en sacar adelante a todos y no sólo al más exigente y en que los cuidados parentales no duren más tiempo del necesario y no retrasar su proxima reproducción.

Todos estos aspectos pueden aplicarse a la especie humana aunque la sociedad actual ha retrasado el momento de la emancipación ya que no hay escasez de recursos. Sin embargo, los hijos no han cambiado y siguen siendo exigentes ya que eso ha favorecido su supervivencia. Por tanto, no se puede conseguir que un niño deje de llorar porque han evolucionado para ser eficaces pidiendo.

3.- SELECCIÓN NATURAL, SELECCIÓN SEXUAL Y ADAPTACIÓN.

Autor: Santiago Merino

Forma parte del Departamento de Ecología Evolutiva del Museo Nacional de Ciencias Naturales. Sus trabajos están enfocados hacia las relaciones entre seres que causan enfermedades y sus hospedadores. También se ha interesado en las historias vitales de aves, concretamente en los costes fisiológicos de la reproducción y el parasitismo también en aves y parasitosis en pequeños mamíferos.

Resumen:

Antes de Darwin, hubo importantes naturalista como Linneo ("Historia Natural") Cuvier que afirmó que habían existidos especies que ahora estaban extintas y Lamarck. Cuando Darwin emprendió su viaje en el Beagle recopiló numerosos datos acerca de las especies que se encontró en el viaje y cuando volvió a Inglaterra las publicó en el Origen De Las Especies animado por Wallace que llegó a las misma conclusiones.

La idea principal del Origen De Las Especies era: Todos los seres vivos tienen un origen común y por tanto unas especies se han desarrollado a partir de otras preecistentes mediante Selección Natural. La Selección Natural siempre está presente cuando hay una variabilidad fenotípica cuyo genotipo es heredable. Las consecuencias de esto son una supervivencia reproductiva diferencial resultado de una competencia y adaptación y, que posteriormente, dará lugar a una especiación. La variación es a nivel del individuo pero la selección natural influye a nivel de poblaciones y grupos más grandes.

Además de la Selección Natural hay otros tipos de selección como la selección sexual que permite explicar rasgos que no ayudan a la supervivencia de los individuos pero que sí ayudan a la reproducción. No implica una lucha por la supervivencia si no una lucha entre los individuos de una especie por dejar descendencia. Esto da lugar a estrategias reproductores específicas de cada especie y que pueden llegar a ser diferentes entre machos y hembras.

Como conclusión afirma que el ser humano no está más evolucionado que cualquier otro ser vivo con el que conviva ya que no es más que otro superviviente. Aprovecha sus recursos para aumentar su éxito reproductivo y no somos diferentes de los animales porque no tengamos instintos si no porque podemos rebelarnos contra ellos.

4.- EVOLUCIÓN ADAPTATIVA, PLASTICIDAD, SELECCIÓN Y DERIVA GÉNICA

Autor: Iván Gómez Mestre

Forma parte del Instituto Cantábrico de Biodiversidad en la Universidad de Oviedo. Sus investigaciones están centradas en como el mediambiente afecta al desarrollo de organismos y como se adaptan los organismos a los cambios ambientales. Como sujetos experimentales ha utilizados numerosas especies de anfibios y sus adaptaciones a los factores abióticos y sus interacciones con los predadores, los competidores y los patógenos.

Resumen

La conferencia arranca con el concepto de microevolución que se produce debido a mutaciones, selección, deriva génica y adaptaciones. Para explicar esto hay varios modelos: el modelo de Fisher y el modelo de Wrigh. El primero estipula que la evolución ocurre debido a la acumulación de pequeñas mutaciones sin efecto fenotípico hasta que un día lo tienen.

Cuando el ambiente es heterogéneo se pueden mantener ciertas mutaciones por lo que se mantiene la evolución adaptativa. De aquí parte el concepto de plasticidad adaptativa que funciona cuando hay heterogeneidad ambiental, el carácter tiene bases heredables y los beneficios son mayores que los gastos. Sin embargo, la plasticidad tiene un coste ya que es dificil de medir y ser plástico para un carácter tiene un alto coste.

La conferencia continuó con diferentes trabajos de Iván Gómez basados, sobretodo en anfibios donde había estudiado la plasticidad de diferentes caracteres. Tenemos que tener en cuenta que la plasticidad ancestral divergen en diferentes regímenes medioambientales como el carácter de polimorfismo de la cola que depende de la temperatura. En este caso nos podemos encontrar que en pocas generaciones el carácter ha cambiado.

5.- DIMORFISMO SEXUAL EN TAMAÑO

Autor: Jordi Figuerola

Forma parte del Departamento de Ecología de Humedales en la Estación Biológica de Doñana. Sus investigaciones están centradas en la relación entre la evolución, el comportamiento y la ecología de poblaciones centrado especialmente en aves.

Tiene múltiples publicaciones acerca de parásitos, rutas migratorias, dimorfismo sexual y dinámica de poblaciones de aves

Resumen

Darwin, en sus observaciones remarcó que las hembras suelen ser más grandes que los machos salvo en mamíferos. Cuando las hembras son grandes pueden poner más huevos y hay más posibilidad de apareamiento y capacidad de defensa mientras que si son pequeñas la maduración es rápida, los tiempos de alimentación son más cortos y puede dedicar más energía a la cría. En cambio, los machos cuando son más grandes tienen más posibilidades de aparearse porque su tamaño es un reflejo de su fuerza y, si por el contrario, son pequeños, cuentan con mayor agilidad y tienen ventaja en las peleas y los pavoneos.

Se habló de la regla de Rensch en la que los machos más grandes suelen ser los más favorecidos. Esto no es siempre así pero es evidente que el dimorfismo sexual es más acusado en especies de mayor tamaño fruto de la respuesta a la presión selectiva por parte de cada sexo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en la época de cría el individuo más grande es más sensible y muere más fácilmente debido a que necesita mayor cantidad de alimento.

La charla se desarrolla como una explicación de las ventajas e inconvenientes del dimorfismo sexual y las diferentes estrategias. Se centra mucho en aves pues es un grupo de fácil estudio y con un dimorfismo y unas estrategias de reproducción muy características.

Hay varias hipótesis que se plantean como causas del dimorfismo sexual: selección de fecundidad, división de recursos, selección de presa y agilidad en los displays. Estos son las hipótesis verdaderas entre un gran número de teorías que han resultado no ser ciertas.

8.- ECOLOGÍA SENSORIAL Y EVOLUCIÓN DE SEÑALES MÚLTIPLES EN REPTILES

Autor: Pilar López

Pilar López, licenciada y doctorada en biología y especialista universitaria en ciencias ambientales por la Universidad Complutense de Madrid. Tiene múltiples proyectos de investigación centrados especialmente en el comportamiento y ecología reptiliana y en ecología evolutiva.

Forma parte del Departamento de Ecología Evolutiva del Museo Nacional de Ciencias Naturales.

Resumen:

Aparte de la Selección Natural podemos encontrar la Selección Sexual que consiste en la comunicación entre machos y hembras basada en señales o exhibiciones para manipular el comportamiento. Hay diferentes tipos de señales: eléctricas, visuales, químicas, táctiles y acústicas. Las señales son muy precisas y pretenden mandar un mensaje muy concreto.

Las señales han sido seleccionadas para garantizar la honestidad ya que una señal implica un gasto de energía que está en relación con la "calidad" del individuo. También es importante para reducir la ambigüedad y para que haya un equilibrio entre la capacidad de manipulación del emisor y la capacidad de resistirse del receptor. Sin embargo, las señales no son individuales, son señales múltiples que pueden dirigirse a diferentes receptores o también ser señales múltiples que pueden dirigirse a diferentes receptores.

Pilar López trabaja, principalmente, con reptileslos cuales presentan señales visuales y químicas. Ambos tipos de señales informan sobre la calidad morfológica y fisiológica del macho. Las señales visuales tienen que ver con el color de las escamas y con un componente UVA. Las señales químicas se producen a trav´s de las gándula femorales de los lagartos. Estos señales son captadas por el órgano vomero-nasal al que llevan las partículas olorosas captadas por la lengua.

Las señales químicas se van degradando y es difícil mantenerlas con el tiempo. Además la capacidad de captación y emisión se ve influida por las condiciones ambientales. Por eso la Selección Natural puede llegar a favorecer el cambio de los compuestos que intervienen o, incluso, a cambiar la forma de comunicación. Esto puede llegar a suceder dentro de diferentes grupos de individuos de la misma especie para adaptarse a las condiciones microclimáticas.

La conferencia acaba con una pregunta: ¿Podrían responder las lagartijas a cambios ambientales rápidos? De momento no se ha hallado respuesta